Los investigadores han descubierto un circuito supresor de tumores previamente no reconocido que gobierna el comportamiento similar al de las células madre en el carcinoma hepatocelular (CHC), la forma más común de cáncer primario de hígado. El estudio, liderado por científicos de la Universidad de Okayama en Japón y publicado (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0247) en Cancer Biology & Medicine, revela que la proteína SPRED2 se une al supresor tumoral p53, entra en el núcleo y activa la transcripción del microARN miR-506-3p. Este microARN luego se dirige directamente al ARN mensajero de KLF4, reduciendo los niveles de la proteína KLF4 y disminuyendo las características de las células madre cancerosas (CSC, por sus siglas en inglés), como la formación de esferas, el crecimiento de colonias, la invasión y la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH).
Los hallazgos son significativos porque el cáncer de hígado es el quinto cáncer más diagnosticado y la segunda causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo. El CHC representa el 70–85% de los cánceres primarios de hígado, y su tasa de recurrencia a cinco años puede alcanzar el 70–80%. Las células madre cancerosas, una población pequeña pero agresiva, impulsan la recaída, la metástasis y la resistencia a la quimioterapia. Se sabe que SPRED2 inhibe la señalización Ras/Raf/ERK-MAPK y está regulada a la baja en cánceres avanzados, incluido el CHC. Trabajos previos vincularon la pérdida de SPRED2 con niveles más altos de factores de pluripotencia como Nanog, c-Myc y KLF4, pero cómo SPRED2 controla la capacidad de las células madre del CHC seguía sin estar claro.
Para mapear la vía, el equipo utilizó líneas celulares de CHC HepG2, HLE y Hep3B, células deficientes en SPRED2 y células con sobreexpresión, un modelo de xenoinjerto en ratón y 40 muestras pareadas de CHC humano. Combinaron Western blot, RT-qPCR, co-inmunoprecipitación, inmunoprecipitación de cromatina seguida de PCR cuantitativa, ensayos de luciferasa e inmunofluorescencia. Las muestras clínicas validaron los hallazgos en células y ratones. KLF4 emergió como el factor de pluripotencia clave: su silenciamiento redujo la formación de esferas y colonias, la invasión, la transición epitelio-mesénquima, la actividad de ALDH y el porcentaje de células CD44+ y CD90+, y produjo tumores más pequeños en ratones. El silenciamiento de KLF4 también disminuyó Nanog y c-Myc, mientras que el silenciamiento de Nanog o c-Myc no afectó a KLF4, situando a KLF4 aguas arriba. La sobreexpresión de SPRED2 redujo KLF4, c-Myc y Nanog, mientras que la eliminación de SPRED2 los aumentó.
Mecanísticamente, miR-506-3p se unió directamente a la región 3′ no traducida del ARNm de KLF4. En las 40 muestras humanas de CHC, KLF4 y miR-506-3p se correlacionaron negativamente, mientras que SPRED2 y miR-506-3p se correlacionaron positivamente. SPRED2 formó un complejo nuclear con p53; p53 apoyó la localización nuclear de SPRED2 y se unió al promotor de miR-506. SPRED2 aumentó miR-506-3p de manera dependiente de p53 y de la dosis. La inhibición de ERK y STAT3 también elevó miR-506-3p, vinculando tres vías a la supresión de KLF4. El mimético de miR-506-3p redujo la formación de esferas y colonias y la actividad de ALDH, mientras que su inhibidor las aumentó. En contraste, la expresión de SPRED2 no cambió por miR-506-3p, situando a SPRED2 aguas arriba del microARN.
Los autores afirmaron que los hallazgos revelan un circuito supresor de tumores previamente no reconocido que vincula a SPRED2 con p53 y la regulación de microARN. Dijeron que SPRED2 no actúa solo bloqueando la señalización de ERK o STAT3; también ayuda a p53 a impulsar miR-506-3p, que luego mantiene a KLF4 bajo control. Este eje podría explicar por qué la pérdida de SPRED2 promueve el comportamiento similar al de las CSC y podría ofrecer un nuevo blanco para terapias dirigidas a reducir la capacidad de las células madre del CHC. Debido a que la inducción de miR-506-3p impulsada por SPRED2 requirió p53 funcional, el enfoque podría ser más relevante para tumores con señalización de p53 intacta; las células de CHC con p53 mutante o ausente podrían necesitar estrategias adicionales. Estudios futuros deberían probar miméticos de miR-506-3p, agentes estabilizadores de SPRED2 o terapias combinadas en modelos preclínicos y definir qué pacientes tienen más probabilidades de beneficiarse. Dicho trabajo podría ayudar a traducir este eje recién definido en enfoques de precisión para el CHC.
La investigación fue apoyada en parte por la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia (Subvenciones n.º 25293095, 90264283 y 22K19562). El estudio completo está disponible en Cancer Biology & Medicine, una revista de acceso abierto indexada en SCOPUS, MEDLINE y SCI, con textos completos visibles gratuitamente para clínicos e investigadores de todo el mundo a través de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/journals/2000/.
