Un equipo de la Universidad de Utah ha demostrado que una enzima radical puede "cerrar" péptidos terapéuticos en anillos compactos sin los requisitos habituales de secuencias líderes, un avance que ahora se traslada del campus al desarrollo clínico a través de la empresa derivada Sethera Therapeutics. Los hallazgos han sido publicados en un artículo en la prestigiosa ACS Bio & Med Chem Au Journal.
Los agonistas del receptor GLP-1 han transformado el tratamiento de la diabetes y la obesidad, pero la estabilidad del péptido y la focalización tisular siguen siendo desafíos clave para las terapias incretinas de próxima generación. Esta innovación enzimática aborda esas limitaciones directamente al ofrecer una estrategia de modificación programable que puede aplicarse tarde en el desarrollo de fármacos sin una extensa reingeniería.
El primer autor del estudio, Jacob Pedigo del Laboratorio Vahe Bandarian en el Departamento de Química, utilizó una variedad de métodos analíticos para confirmar la macrociclización de tioéter C-terminal limpia en análogos de la vía GLP-1. En la biosíntesis clásica de péptidos ribosómicamente sintetizados y modificados postraduccionalmente (RiPP), las enzimas dependen de una secuencia líder N-terminal en el péptido para acoplarse a un elemento de reconocimiento cognado (RRE). El equipo de Utah descubrió que la madurasa rSAM PapB puede operar de forma independiente del líder, forjando aún el anillo de tioéter previsto incluso cuando se elimina el dominio RRE o cuando la secuencia líder se intercambia por una no relacionada.
Esa combinación inusual—especificidad mecanicista con sorprendente promiscuidad de sustrato—facilita la traducción porque los investigadores pueden adaptar el mismo biocatalizador a muchas secuencias con una reingeniería mínima. Las implicaciones para los resultados orientados al paciente son directas. Un anillo C-terminal compacto puede bloquear proteasas, estabilizar una pose de unión al receptor preferida y servir como una "agarradera" programable para la extensión de la vida media o la focalización tisular, características que son centrales para los futuros medicamentos incretinos.
Con la experiencia nacida en Utah en enzimología y química de péptidos, la vía desde el laboratorio hasta la cabecera del paciente se vuelve más corta y eficiente en capital. La Universidad de Utah mantiene intereses de patente en los hallazgos, y Sethera Therapeutics, con sede en Utah, ha sido cofundada por Vahe Bandarian, PhD (CSO) y Karsten A. S. Eastman, PhD (CEO) para avanzar en la tecnología. El trabajo fue apoyado por los NIH (R35 GM126956; T32 GM122740), destacando cómo la inversión federal en la ciencia de Utah impulsa a las empresas locales y, en última instancia, impulsa la innovación clínica. Para obtener más información sobre la tecnología, visite su sitio web.
