Las células asesinas naturales (NK) son defensores inmunitarios de primera línea contra el cáncer, pero su comportamiento dentro de los tumores es mucho más complejo de lo que se creía. Una revisión exhaustiva ahora muestra que el microambiente tumoral no se limita a suprimir estas células, sino que las remodela activamente en distintos subconjuntos funcionales con roles especializados, que van desde combatientes agotados hasta potentes asesinos con propiedades de memoria. Los hallazgos cuestionan la clasificación binaria tradicional de las células NK y ofrecen un nuevo marco para diseñar inmunoterapias contra el cáncer más precisas.
Durante décadas, las células asesinas naturales (NK) se han clasificado en dos grupos principales según marcadores de superficie: uno especializado en la producción de citocinas y otro en la destrucción directa. Pero este sistema, derivado principalmente de estudios en sangre, no logra captar cómo se comportan estas células una vez que entran en tumores sólidos. Dentro del microambiente tumoral, factores como la hipoxia, el estrés metabólico y las moléculas de puntos de control inmunitario impulsan a las células NK hacia estados funcionales completamente diferentes: algunas se agotan, otras adoptan roles residentes en tejidos y otras desarrollan propiedades similares a las de la memoria. Con base en estos desafíos, existe una necesidad urgente de caracterizar sistemáticamente estos subconjuntos especializados y comprender las reglas moleculares que gobiernan su formación y función.
Un equipo de investigadores de la Universidad del Noroeste y el Hospital Xijing, de la Cuarta Universidad Médica Militar de China, ha publicado una revisión exhaustiva en Cancer Biology & Medicine (abril de 2026) que traza el panorama de los subconjuntos de células NK infiltrantes de tumores. La revisión, titulada "Diversidad de células asesinas naturales impulsada por el microambiente tumoral: mecanismos y oportunidades terapéuticas", sintetiza la evidencia emergente sobre tres subconjuntos principales —células asesinas naturales infiltrantes de tumores (TiNK), células asesinas naturales residentes en tejidos (TrNK) y células asesinas naturales adaptativas— y describe cómo cada subconjunto responde de manera diferente a las señales del microambiente, ofreciendo distintas oportunidades para la intervención terapéutica.
La revisión identifica tres subconjuntos funcionalmente distintos moldeados por el microambiente. Las células TiNK, reclutadas desde la sangre, a menudo se vuelven disfuncionales dentro de los tumores: reducen la expresión de receptores activadores como el miembro D del grupo 2 de células asesinas naturales (NKG2D) y el receptor activador 30 de células NK (NKp30), mientras aumentan la de puntos de control inhibidores como la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), el inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT) y el miembro A del grupo 2 de células asesinas naturales (NKG2A). Su metabolismo también falla, con alteraciones en la glucólisis y la respiración mitocondrial. Las células TrNK, en cambio, residen permanentemente en órganos específicos y expresan marcadores de residencia como CD69 y CD103. Su plasticidad funcional les permite suprimir tumores o, en ciertas condiciones, adoptar roles protumorigénicos. Las células NK adaptativas representan el hallazgo más llamativo: desarrollan características similares a la memoria, ya sea en respuesta a la infección por citomegalovirus humano (HCMV), adquiriendo un fenotipo positivo para el miembro C del grupo 2 de células asesinas naturales (NKG2C+) con mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), o mediante la preactivación con citocinas como la interleucina 12 (IL-12), la IL-15 y la IL-18, que las reprograma en efectores potentes y duraderos. La revisión detalla además cómo la expresión de puntos de control inmunitario, la reprogramación metabólica, las redes de señalización de citocinas y las interacciones intercelulares regulan de forma diferencial cada subconjunto, revelando una red dinámica e interconectada en lugar de poblaciones aisladas.
"La antigua forma de ver las células NK como solo dos tipos no funciona cuando se observa realmente el interior de los tumores", señalaron los autores. "Lo que vemos es que el microambiente está esculpiendo activamente estas células en versiones distintas de sí mismas: algunas se desgastan, otras se mantienen firmes y otras incluso se vuelven más inteligentes y potentes con el tiempo. Esa complejidad es a la vez un desafío y una oportunidad. Si aprendemos a orientar estas células hacia el destino correcto, podríamos diseñar terapias mucho más eficaces que las actuales".
Las implicaciones clínicas son sustanciales. La abundancia de células TiNK se correlaciona con una supervivencia prolongada en cánceres gástrico, colorrectal y de pulmón, lo que la convierte en un biomarcador pronóstico prometedor. Las firmas de TrNK predicen mejores respuestas a la inmunoterapia y resultados favorables en múltiples tipos de cáncer. Las células NK adaptativas —en particular las células asesinas naturales similares a la memoria inducidas por citocinas (CIML-NK)— ya han mostrado resultados alentadores en ensayos de fase temprana, con una tasa de remisión del 44 % en pacientes con leucemia mieloide aguda y una persistencia superior a tres meses tras la infusión. Las estrategias emergentes incluyen la ingeniería de células NK con receptor de antígeno quimérico (CAR), el bloqueo de puntos de control inmunitario dirigido a NKG2A y TIGIT, moduladores metabólicos como los inhibidores de GPR34 y enfoques de combinación que emparejan células NK con crioablación, radioterapia o fármacos dirigidos como el sorafenib. La revisión también destaca plataformas de próxima generación, como la edición génica con CRISPR-Cas9, las células NK derivadas de células madre pluripotentes inducidas y las vesículas extracelulares derivadas de células NK, todas ellas avanzando hacia la traducción clínica.
La revisión completa está disponible en https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0829. Para más información sobre la revista, visite http://chuanlink-innovations.com.
