Un nuevo estudio preclínico publicado en Cancer Biology & Medicine presenta una plataforma de expansión de linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) sin alimentadores que reduce significativamente la dependencia de altas dosis de interleucina-2 (IL-2), una fuente importante de toxicidad en la terapia con TIL. El estudio, realizado por un equipo conjunto del Departamento Senior de Oncología del Hospital General PLA de China y Shanghai Juncell Therapeutics, demuestra que este protocolo genera consistentemente TIL funcionales en múltiples tipos de tumores sólidos, incluyendo melanoma, cáncer de páncreas, gástrico, cervical y colorrectal.
La terapia convencional con TIL, validada clínicamente con la reciente aprobación por la FDA de lifileucel para melanoma avanzado, aún enfrenta obstáculos sustanciales. El proceso de expansión estándar depende de altas concentraciones de IL-2 (3.000-6.000 UI/mL) y células alimentadoras como células mononucleares de sangre periférica irradiadas. Este enfoque no solo complica la fabricación, sino que también promueve el agotamiento de las células T y requiere la administración sistémica de altas dosis de IL-2 post-infusión, lo que conlleva riesgos de toxicidad significativos. Además, los mecanismos de evasión inmune tumoral, incluida la regulación negativa de MHC-I, afectan aún más el reconocimiento de las células T CD8+ y limitan la eficacia terapéutica.
Los investigadores diseñaron un protocolo de expansión en dos fases que elimina por completo las células alimentadoras. Durante el protocolo de pre-expansión rápida inicial (pre-REP), los TIL se cultivaron con baja concentración de IL-2 (2.000 UI/mL) suplementada con IL-7 e IL-15. El protocolo de expansión rápida posterior (REP) utilizó una concentración aún menor de IL-2 (300 UI/mL) junto con coestimulación CD3/CD28. Este sistema sin alimentadores logró tasas de éxito de expansión de al menos el 90% en múltiples tipos de tumores, con TIL derivados de melanoma expandiéndose aproximadamente 2.500 veces. Los productos de TIL resultantes demostraron alta pureza (células CD45+CD3+ >93%) y potente actividad citotóxica, secretando cantidades sustanciales de interferón-gamma (IFN-γ) y mostrando una muerte de células tumorales dependiente de la relación efector-diana. Notablemente, los TIL expandidos exhibieron características consistentes con un fenotipo menos agotado, incluyendo expresión mínima de PD-1 (<0.5%) y una composición predominantemente de células T de memoria efectora.
En un modelo de xenoinjerto derivado de paciente (PDX) de cáncer colorrectal, la adición de bloqueo de PD-1 en dosis bajas (2 mg/kg) a la terapia con TIL redujo significativamente el volumen tumoral en comparación con el grupo control (P = 0.002) y mantuvo pesos corporales más altos, mientras prevenía completamente la ulceración tumoral, una complicación observada en los grupos de solo TIL y control. Los investigadores también exploraron la hidroxicloroquina (HCQ) como agente inmunomodulador; la HCQ aumentó significativamente la expresión de MHC-I en células tumorales in vitro sin afectar los niveles de PD-L1 ni perjudicar la proliferación de TIL, y mejoró la eliminación de tumores mediada por células TCR-T en fase temprana.
“Nuestro objetivo era eliminar la dependencia de la terapia con TIL de altas dosis de IL-2, que ha sido una barrera importante para un uso clínico más amplio”, dijeron los autores. “Al crear un sistema sin alimentadores con apoyo de citocinas cuidadosamente calibrado, hemos demostrado que podemos generar TIL funcionales y menos agotados a partir de múltiples tipos de tumores. La adición de bloqueo de PD-1 en dosis bajas no solo aumentó la eficacia antitumoral, sino que también mejoró la tolerabilidad del tratamiento”.
Los hallazgos tienen implicaciones significativas para el futuro de la inmunoterapia basada en TIL. Al eliminar las células alimentadoras y reducir las dosis de IL-2, el protocolo simplifica la fabricación y puede reducir los costos de producción, lo que potencialmente hace que la terapia con TIL sea más asequible y accesible más allá de centros de tratamiento especializados. La demostración de que el bloqueo de PD-1 en dosis bajas podría servir como alternativa al soporte de altas dosis de IL-2 post-infusión aborda una preocupación importante de seguridad, ya que los inhibidores de PD-1 ya se usan ampliamente en la práctica clínica con perfiles de seguridad bien caracterizados. Esta estrategia independiente de IL-2 ya se ha explorado en un ensayo clínico para cánceres ginecológicos avanzados con señales de seguridad tempranas favorables. Investigaciones futuras deberán validar estos hallazgos en modelos animales más grandes y en diversos tipos de tumores, e investigar los mecanismos subyacentes de persistencia de TIL y modulación del microambiente tumoral. Si se confirma en estudios clínicos, este enfoque podría expandir el alcance de la terapia con TIL a una población más amplia de pacientes con tumores sólidos que actualmente tienen opciones de tratamiento limitadas.
El estudio se publica bajo DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441. Cancer Biology & Medicine es una revista de acceso abierto revisada por pares patrocinada por la Asociación China contra el Cáncer y el Instituto y Hospital de Cáncer de la Universidad Médica de Tianjin, indexada en SCOPUS, MEDLINE y SCI (IF 12.4).
