Un nuevo estudio publicado en Cancer Biology & Medicine presenta un sistema de clasificación del cáncer de mama basado en el ciclo inmunitario tumoral (CIC), ofreciendo un enfoque más completo para predecir la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia e identificar nuevos objetivos de tratamiento. La investigación, realizada por científicos del Centro de Cáncer de Shanghai de la Universidad de Fudan y el Colegio Médico de Shanghai, analizó la actividad de seis pasos clave en la respuesta inmune antitumoral para desarrollar una 'puntuación CIC' que categoriza el cáncer de mama en tres subtipos distintos.
La inmunoterapia, particularmente los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), ha transformado el tratamiento del cáncer, pero muchas pacientes con cáncer de mama no responden. El ciclo inmunitario tumoral mapea el proceso paso a paso del ataque del sistema inmunológico a los tumores, desde la liberación de antígenos hasta la eliminación de células T. Un defecto en cualquier paso puede detener el ciclo, haciendo que la inmunoterapia sea ineficaz. Investigaciones previas se centraron en pasos individuales, perdiendo la visión holística. Este nuevo estudio adopta un enfoque sistemático al evaluar todo el ciclo.
Usando la puntuación CIC, el equipo clasificó a los pacientes en tres grupos. El primer grupo (C1) representa tumores 'inmunológicamente fríos' con baja infiltración inmune, mal pronóstico y abundancia de macrófagos M2 inmunosupresores. El tercer grupo (C3) es 'inmunológicamente caliente', caracterizado por alta infiltración de células inmunes, células T activas y la mejor respuesta a la terapia con ICI. El segundo grupo (C2) fue un subtipo intermedio inesperado con un defecto único en la presentación de antígenos. A pesar de una alta carga mutacional tumoral (TMB), que típicamente predice la capacidad de respuesta a la inmunoterapia, los tumores C2 mostraron pérdida frecuente de heterocigosidad del antígeno leucocitario humano (HLA) y un microambiente tumoral inmunosupresor enriquecido con células dendríticas disfuncionales (DC) y células T reguladoras (Tregs).
Análisis multiómicos revelaron dependencias metabólicas específicas para cada grupo. Los tumores C1 mostraron enriquecimiento en el metabolismo de esfingolípidos, mientras que los tumores C2 tenían una fuerte dependencia del metabolismo de la serina. Notablemente, la enzima PSAT1 fue identificada como un regulador metabólico clave en C2, y su eliminación en células cancerosas redujo la expresión de moléculas inmunosupresoras como PD-L1 y TGFB1. Este hallazgo sugiere que dirigirse a PSAT1 podría restaurar la presentación de antígenos y superar la resistencia al tratamiento en pacientes C2.
'El CIC proporciona un marco poderoso para entender cómo los tumores evaden el sistema inmunológico', afirmaron los autores. 'Al construir una puntuación integral que captura la eficiencia de todo este ciclo, hemos ido más allá del simple paradigma de tumores "calientes" y "fríos" para identificar defectos distintos y procesables. Esto nos permite no solo predecir qué pacientes se beneficiarán de las inmunoterapias actuales, sino también ver exactamente dónde se está rompiendo el ciclo, señalándonos nuevas estrategias combinadas más dirigidas'.
Las implicaciones para la práctica clínica son significativas. La puntuación CIC podría servir como un biomarcador robusto para estratificar a los pacientes, identificando aquellos con mayor probabilidad de responder a los ICI y evitando a otros efectos secundarios innecesarios. El descubrimiento de mecanismos de evasión inmune distintos en cada subtipo allana el camino para nuevas terapias combinadas. Para los tumores C1, los tratamientos podrían centrarse en convertir el microambiente 'frío' en 'caliente'. Para los pacientes C2, las estrategias para mejorar la presentación de antígenos, como dirigirse a PSAT1 o superar la pérdida de HLA, podrían ser clave.
El estudio fue financiado por el Proyecto Nacional Clave de Investigación y Desarrollo de China y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China. La investigación completa está disponible a través del DOI 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611 en Cancer Biology & Medicine.
